马里兰大学帕克城分校-马里兰大学的研究人员发现，看似相同的细胞可以在重要的细胞过程中使用不同的蛋白质分子来实现相同的功能。科学家们将这种新发现的变异性称为“功能镶嵌”，这对于治疗方法的发展具有重要意义，治疗方法通常旨在靶向特定分子或产生特定分子的基因。

通过显示同一组织中的单个细胞可以使用不同的分子来执行相同的功能，这一新发现可能有助于解释某些药物感染后细胞的持久性以及癌症等复杂疾病的复发。描述这项工作的研究论文发表在2019年9月10日的《核酸研究》杂志上。

该论文的资深作者、UMD大学细胞生物学和分子遗传学副教授安东尼何塞说：“功能性马赛克带来了警告信息。”“这意味着，如果你正在为细胞中的特定过程开发药物疗法，你就不能再假设所有相同类型的细胞都使用相同的分子或多个分子来执行该过程。如果这样做，您可能会错过一些工作方式不同的单元。”

虽然科学家很早就知道生物冗余(当细胞可以以多种方式执行重要功能时)，但它们通常在所有相同类型的细胞中具有相同的一致性和冗余性。另一方面，功能拼接意味着在一组看似相同的细胞中，一些单个细胞可以为某些功能使用替代路径。

何塞说：“有了生物冗余，如果你正在开发一种特定功能的药物，而细胞有一种替代方法来完成这种功能，你的药物就会失效，因为所有细胞都会使用这种替代药物。”“功能马赛克不同，它可以欺骗你。你的药物似乎有效，因为它可以在一些细胞中发挥作用，甚至在大多数细胞中也是如此，但可能有一些细胞会持续存在，因为它们可以使用你不知道的替代品。”

Jose和他的UMD团队在研究RNA干扰(RNAi)时发现了功能性马赛克，这是帮助细胞抵抗感染的重要生物学过程。尽管他们没有在其他细胞过程中寻找功能性嵌合体，但他们的发现代表了以前未知和意想不到的变异水平，根据何塞的说法，这可能存在于许多其他细胞过程中。

在这项研究中，何塞和他的团队正在研究核糖核酸是如何从一种组织类型迁移到另一种组织类型以关闭基因的。与DNA一样，RNA是一系列编码指令，可以指导活细胞的各种功能。与DNA不同，RNA通常只以单链形式出现，只是有些病毒会将双链RNA引入细胞。活细胞针对病毒感染开发的一种常见防御方法是，它们识别双链RNA，关闭具有匹配DNA序列的基因。这个基因沉默的过程叫做RNAi。

RNAi依赖于一组蛋白质分子或酶，称为RNA依赖型RNA聚合酶(RdRp)，它可以复制RNA链，可以找到并沉默其匹配的基因。有许多不同的RdRp酶，但研究人员认为它们是组织特异性的，来自同一组织的所有细胞都使用相同的RdRp酶进行RNAi。

何塞和他的同事首先改造了转基因线虫，使它们发出绿色荧光。接下来，他们对蠕虫进行了基因改造，使其神经元中的双链核糖核酸与绿色荧光基因的序列相匹配。双链RNA遍布蠕虫全身，关闭包括肠道细胞在内的多种细胞类型的绿色荧光基因。

研究人员随后移除了RdRp酶，这被认为是沉默肠道细胞中RNAi基因的关键步骤。只有一些细胞发出绿色荧光，这意味着一些细胞继续沉默其他肠道细胞中的荧光基因。他们删除的RdRp叫做RRF-1，但是在Jose和他的同事研究的线虫种类中还有另外三个RdRp。

接下来，科学家们转向线虫体内存在的其他三种RdRp酶，并一次消除一种，以确定哪些线虫可以关闭蠕虫肠道中的绿色荧光基因。罪魁祸首：EGO-1，它被认为只能帮助生殖相关生殖系细胞中的RNAi。

在几个个体中重复实验后，发现一些细胞需要称为RRF-1的RdRp沉默，而另一些细胞不需要，因为它们可以使用EGO-1。此外，使用EGO-1的肠道细胞似乎是随机的。

Jose说：“我们发现使用的酶因细胞而异，哪些细胞蠕虫因酶而异。”“通过观察它们，我们无法分辨哪些细胞使用了另一种分子。从细胞的角度来看，使用哪种分子并不重要。”

何塞认为，功能性马赛克可以解释一些细菌细胞和癌细胞在治疗后的持久性。如果某些细胞通过使用不同于治疗目标的机制而持续存在，这些细胞可能是某些癌症复发或抗生素耐药性的根本原因。

何塞说：“这些疾病不一定会发展出一些新的生存机制。”“也许他们已经有了不止一种方法来做同样的事情，替代者介入来替代任何治疗。”

目前，对细胞过程的研究通常是在身体组织层面进行的。科学家将来自给定组织的多个细胞组合在一起，并假设所有细胞的细胞过程都是相同的，以便作为一个整体来检查它们。何塞说，现在的治疗应该考虑功能性马赛克的可能性，这需要在治疗前后仔细检查单细胞水平。

何塞和他的

团队建议功能性镶嵌术还可以提供对使用不同机制发展起来的相似性状进化的见解。

“想象一下，从做一件事情的两种同样好的方法开始，随着人群的分离并开始特殊化，突变可能导致一个人群陷入以一种方式做该事情，而另一个人群陷入以另一种方式做这件事。 ”，何塞说。“您可能会以两种完全不同的方式来做同一件事。”